Nat Commun | 董甦伟团队发展新型共组装靶向蛋白降解平台
2024年2月23日，学术期刊 Nature Communications 在线刊登了我室董甦伟研究员团队最新研究成果“A co-assembly platform engaging macrophage scavenger receptor A for lysosome-targeting protein degradation”（利用清道夫受体介导溶酶体靶向蛋白降解的共组装平台）。
靶向蛋白降解（Targeted protein degradation, TPD）是调节蛋白质稳态的重要策略，发展合适的降解分子对于实现有效的靶标蛋白降解至关重要。目前主流TPD降解分子的设计依赖于构建能同时结合靶蛋白和受体/泛素连接酶的双特异性嵌合体。然而大多数情况下，这些通过共价偶联策略形成的嵌合分子需要经过对连接位点和连接子进行繁杂的优化才能获取。此外，对于溶酶体靶向的蛋白降解，常用受体例如非阳离子依赖的甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR）和去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）通常需要用能够多价结合的配体才能激活，这对降解分子的设计合成提出了更高要求。因此，开发合成简便、灵活通用且能够模块化构筑新型靶向蛋白降解诱导剂的平台，将有利于靶向蛋白降解策略的发展和应用。
溶酶体靶向的共组装(LYTACA)策略用于细胞外蛋白和膜蛋白的靶向降解
董甦伟团队在前期工作中以自组装多肽作为骨架结构搭载寡糖，设计合成出一系列能够形成均一纳米条带结构的糖肽缀合物，在无需制备复杂结构共价偶联糖簇的情况下，实现了对寡糖与糖结合蛋白亲合力的测定评估，并从中发现了具有免疫刺激活性和疫苗佐剂开发潜力的新型糖类化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202309140）。在此基础上，研究团队进一步发展了一种基于共组装的溶酶体靶向非共价降解剂构建策略，即LYTACA（LYsosome-TArgeting Co-Assemblies）。Lytaca降解组装体是一个模块化的超分子共组装系统，由两种基于自组装多肽的配体组成，能够同时结合细胞膜上具有内吞能力的受体（例如A类清道夫受体SR-A）和降解靶标蛋白，并诱导SR-A介导的细胞内吞途径将目标蛋白转运到溶酶体中降解。
该策略实现了在多种表达SR-A受体的细胞系中诱导细胞外蛋白IL-17A和膜蛋白PD-L1的溶酶体降解。其中靶向IL-17A的共组装降解剂显著降低了银屑病模型小鼠皮损处IL-17A的水平，减轻了小鼠的银屑病样炎症。此外，除了SR-A受体，该策略还可以拓展到去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）介导的靶向蛋白降解中。这些实验结果展现了LYTACA策略在降解靶标蛋白的类型、以及可适用的内吞受体等方面，具备良好的普适性和进一步拓展的巨大潜力。
北京大学药学院董甦伟研究员为该研究论文的通讯作者。北京大学药学院2018级直博生王椠和2021级直博生阳星月为论文的共同第一作者，团队成员袁瑞欣、申奥、王朴疏、李昊亭和张俊为该研究做出了重要贡献。天然药物及仿生药物全国重点实验室仪器平台李文哲、姜竺君、王倩、王静、张晓辉，以及医药卫生分析中心张雷等指导老师为该研究提供了重要帮助。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一单位。该项研究得到国家自然科学基金的支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46130-0
【作者简介】
王椠，北京大学2018级直博生，研究兴趣为多肽化学生物学，已在Nat. commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Eur. J.、Sci. Bull等杂志上发表多篇学术论文，申请专利2项，获得专利授权1项；博士在读期间荣获北京大学校长奖学金、北京大学优秀毕业生等荣誉，目前在北京大学药学院开展博士后研究。
阳星月，北京大学2021级直博生，研究兴趣为多肽与化学生物学，目前在Nat. commun.期刊上发表学术论文1篇，在读期间荣获北京大学医学部2021级“博士研究生拔尖人才奖励计划”、北京大学药学院“禄亘优秀药学生奖学金”、北京大学医学部优秀研究生助教等荣誉。
董甦伟，博士，北京大学研究员、博士生导师，药学院化学生物学系主任、天然药物及仿生药物全国重点实验室PI。国家级人才计划青年项目入选者。长期致力于蛋白质化学合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白药物的研究与发现，以第一作者或通讯作者身份在Science、Nat. Chem.、Nat. Commun.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Sci.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.等学术刊物发表多篇学术论文；作为负责人获国家自然科学基金优秀青年基金项目、北京市自然科学基金杰出青年基金项目等资助。先后获得 “中国药学会-施维雅”青年药物化学奖、中国化学会糖化学青年学者奖、“惠永正糖科学奖”青年创新奖等奖励。