刘国全团队提出了一种靶向性光降解蛋白的有效策略
近日，我室刘国全团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表了题为“PDTAC: Targeted Photodegradation of GPX4 Triggers Ferroptosis and Potent Antitumor Immunity”的最新研究成果。
蛋白质的靶向降解，特别是那些难以成药靶点的降解，对于开发新的治疗策略具有重要意义。该研究提出了一种新颖的靶向性光降解蛋白的PDTAC策略，通过构建由三个可替换模块组成的嵌合体光敏剂，实现对蛋白质的有效降解。
谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是调控铁死亡的关键蛋白，是治疗耐药肿瘤细胞的一个潜在靶点。然而，该蛋白表面缺乏有效的成药口袋，目前文献中只报导了基于共价结合的工具分子。这些分子存在生物利用度低、可能造成系统毒性的缺点。
刘国全团队在前期研究光动力疗法（PDT）能够诱发细胞发生类铁死亡机制的基础上（Redox Biology，2021，102056），设计并合成了基于PDTAC策略的靶向光敏剂：由FDA批准的光敏剂维替泊芬和靶向GPX4的多肽组成的嵌合体。在红光照射的条件下实现了肿瘤细胞中GPX4蛋白的选择性降解，造成了具有铁死亡特征和免疫原性的细胞死亡方式，并在小鼠疫苗模型中有效激活了抗肿瘤的免疫反应。
刘思瑾 赵茜
北京大学药学院2018级直博生刘思瑾和2020级博士生赵茜是该论文的第一作者，刘国全研究员是论文的通讯作者。该研究得到了董甦伟、宇文泰然和国重平台老师的大力支持，并获得了国家自然科学基金委的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00855
【通讯作者简介】
刘国全，北京大学药学院研究员、博士生导师、天然药物及仿生药物国家重点实验室PI。长期致力于自由基/氧化应激在药理、病理中的作用机制研究，以及基于自由基的磁共振检测与新技术开发。以第一作者或通讯作者在Nat Chem、JACS、J Med Chem、Free Radic Biol Med、Redox Biology 等国际学术期刊发表多篇学术论文。目前担任北京市波谱学会副理事长。