杨秀伟团队在代谢酶生理性功能研究方面取得进展

CYP2E1酶是细胞色素P450酶超家族核心体系成员，是人体重要的药物代谢酶之一。其主要分布于肝脏中，能够催化代谢多种内源性和外源性小分子化合物。此外，CYP2E1酶还具有广泛的生理活性，可调控糖尿病、脂肪肝和和癌症等多种疾病的发生过程。代谢性核受体PPARα是糖脂代谢的关键核转录因子，肝脏PPARα激活可显著促进肝脏成纤维细胞生长因子FGF21表达并分泌进入血液循环，而FGF21是调节白色脂肪组织棕色化及产热基因表达的关键体内激素。然而，代谢酶与核受体之间如何协作调控脂肪棕色化及肥胖发病鲜见报道。

为此，自2017年起我室杨秀伟教授团队和美国国立卫生研究院国立癌症研究所Frank J. Gonzalez 教授合作，通过采用多种转基因小鼠以及代谢组学、转录组学等研究方法，发现了CYP2E1代谢酶通过与核受体PPARα共用底物而协作调控肥胖的作用机制。研究发现，敲除小鼠Cyp2e1基因能够显著改善高脂饮食诱导的小鼠肥胖及糖脂代谢紊乱，增加氧化呼吸代谢率。转录组学研究揭示，小鼠Cyp2e1基因敲除可显著上调PPARα信号通路下游多种靶基因的转录表达，其中包括FGF21。研究进一步证实，Cyp2e1基因敲除小鼠血清FGF21的水平显著升高，且皮下白色脂肪相关产热基因Ucp1等的表达显著增高。有趣的是，CYP2E1特异性抑制剂乙基二硫代氨基甲酸钠（DDC）可以模拟小鼠Cyp2e1基因敲除而发挥类似的减肥作用，激活肝脏PPARα-FGF21信号通路，并加强白色脂肪棕色化；而DDC的减肥作用在肝脏特异性PPARα敲除小鼠中消失，提示了CYP2E1功能缺失依赖对PPARα信号的激活而发挥减肥作用。本研究运用代谢组学分析、体外代谢、分子对接、表面等离子共振及双荧光素酶报告基因技术进一步揭示了 二十二碳六烯酸 (DHA)、花生四烯酸 (AA)和亚油酸 (LCA) 以及溶血磷脂酰胆碱22:4 (LysoPC22:4)为CYP2E1及PPARα的双重底物，能被CYP2E1代谢酶直接代谢，并可充当PPARα激动剂；其中LysoPC22:4为本研究首次化学合成并被证实为一种全新的CYP2E1酶底物及PPARα激动剂。

该研究为研究代谢酶与核受体之间交互作用开拓了一条新颖的研究思路。该文章目前在线发表在药学权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上。张友波讲师和博士后颜婷婷为该论文第一作者。研究工作得到了国家自然科学基金（81891011）和美国国立卫生研究院国立癌症研究所内部研究项目的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.004

【作者简介】

杨秀伟，北京大学药学院教授、博士生导师。主要研究领域包括天然药物化学、天然药物化学成分及其生物转化与创新药物发现、中药复杂体系科学问题研究和药物的ADMET/Act.研究平台建设。国家十二五科技支撑计划“基于生物、化学、信息等多学科技术集成的中药现代化发展关键技术研究2012BAI29B02”项目首席科学家。

张友波，北京大学药学院讲师，曾赴美国NIH代谢实验室进行博士后深造，长期从事天然活性成分研究和天然产物转化研究，以及天然药物在代谢性疾病中的的作用机制研究。在权威期刊发表SCI及核心期刊论文50余篇，其中以第一作者和/或通讯作者发表文章20余篇。