杨晓达团队在基于钒活性基团的蛋白磷酸酶特异性抑制剂及其生物效应方面取得重要进展

2021年10月27日，我室杨晓达团队在国际著名学术期刊《Advanced Functional Materials》（IF=18.808）在线发表了题为“Convergent Protein Phosphatase Inhibitor Design for PTP1B and TCPTP: Exchangeable Vanadium Coordination Complexes on Graphene Quantum Dots”的研究工作。

蛋白酪氨酸激酶（PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）共同调节细胞内酪氨酸磷酸化/去磷酸化进程，对细胞生理和病变起着关键作用。在众多PTP酶中，PTP1B已经逐渐成为治疗II型糖尿病的重要靶点。钒作为磷酸根结构类似物，对蛋白磷酸酶均具有较好的抑制活性，与其它PTP1B抑制剂相比，钒及其配合物既克服了含磷酸根/二氟亚甲基膦酯类化合物生物利用度底的缺陷，又保留了其对PTP1B抑制活性高的特点。但因PTP家族高度同源性，作为PTPs通用抑制剂的钒化合物，如何提高其对某一特定蛋白磷酸酶的抑制特异性仍具有挑战性。

PTP酶特异性抑制剂设计通式及PTP1B特异性抑制体内作用效果示意图

针对以上问题，杨晓达团队构建了一种通用性强、特异性高、生物透膜性好的蛋白磷酸酶抑制剂设计通式。该抑制剂由钒酸根离子、蛋白磷酸酶特异性结合配体及石墨烯量子点组成，并利用该通式成功构建了两种同源性最高的蛋白磷酸酶——PTP1B和TCPTP选择性抑制剂。这两种抑制剂在酶水平和细胞水平均展现了较好的抑制活性和选择性。同时，PTP1B抑制剂在糖尿病模型小鼠体内也展现了较好的抑制活性及选择性，并通过激活PI3K/Akt信号通路，有效提高糖尿病模型小鼠胰岛素敏感性，并发挥降糖作用。

左起：冯波 博士研究、董雅琼 博士后

北京大学药学院博士研究生冯波和博士后董雅琼为该论文的共同第一作者，杨晓达教授和科罗拉多州立大学Debbie C. Crans教授为通讯作者。该工作得到国家自然科学基金（21771010和22177007）项目资助。 

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202108645

【通讯作者简介】

杨晓达　博士生导师，北京大学药学院教授，入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”，国家自然科学基金化学生物学通信评审专家，教育部学位论文评审专家。主要致力于化学生物学和药物发现研究，主持国家自然科学基金等研究项目，在Adv. Mater.，Adv. Funct. Mater.，Theranotics, Anal. Chem., Nanoscale, Biochemistry, J. Inorg. Biochem., Int. J. Pharm., Pharm. Res.等学术期刊发表论文100余篇，出版专著3部，编写国家“十一五”和“十二五”规划教材2套；获获北京市科技进步奖二等奖（2002）和高校自然科学奖二等奖（2012 & 2013）等奖项。申请国内发明专利9项，其中2项实现了技术转让，目前药物的CMC（化学成分生产和控制）已完成，GLP临床前数据收集等正在逐步开展中。