孙崎/王克威团队发表尼古丁乙酰胆碱α7正向变构调节剂可改善小鼠(PPI模型)学习记忆功能的研究进展

2018年3月28日，孙崎副教授与王克威教授合作，在药物化学领域权威期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上在线发表了题为“The design and synthesis of novel positive allosteric modulators of α7 nicotinic acetylcholine receptors with the ability to rescue auditory gating deficit in mice”(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01492) 的研究论文。

老年痴呆症，又名阿尔茨海默症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。根据国际老年痴呆协会中国委员会2016年公布的数据显示，我国65岁以上的老人中，老年痴呆症发病率高达5.6%，85岁以上老人发病率更高达25%以上。目前临床一线药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林、多奈哌齐，加兰他敏、石杉碱甲等。另一种药物美金刚通过阻断NMDA受体、延缓神经兴奋递质谷氨酸的释放、调节脑内的谷氨酸水平发挥作用的，可延缓中重度阿尔茨海默病患者的症状进展。遗憾的是这两类药物只能缓解病情进程，不能根治。

α7 尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂 (α7 nAChR PAMs)作用方式不同于激动剂，它通过内源性递质提高受体的功能；由于其不直接作用于受体，不易产生脱敏现象，潜在的毒副作用也会大大下降。课题组通过对具有噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮母核结构的苗头化合物LD486（3aa）进行结构优化，合成了五个系列的目标化合物。对该类化合物的体外活性测试、靶点确认、亚型选择性、初步毒性、药代动力学性质、血脑分布、小鼠体内等实验进行了深入研究。结果显示化合物JWX-A1223（3ea）具有结构全新、作用机制新颖、体内外活性显著、靶点选择性高、毒性小、合成工艺简单、具有国内外知识产权等优点，有望成为一类具有增强老年痴呆及精神分裂症学习记忆功能的一类（1.1）新药。研究结果同时也申请了一项中国专利和一项国际PCT专利。

以上研究工作得到国家自然科学基金面上项目和科技部重大新药创制项目的资助。六年制学生李远恒、硕士研究生孙立兰（青岛大学）、硕士研究生杨洮乙为本论文的并列第一作者，王克威教授和孙崎副教授为共同通讯作者，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一责任通讯单位。

（编辑：宋书香）