酰胺类药物的氧化修饰新进展

酰胺是有机生命体、化学工业和生物医药领域非常重要的官能团结构，在天然分子、药物骨架和精细化学品中广泛存在，作为一种不可或缺的有机分子结构片段，对酰胺的转化和修饰一直以来是科学家关注的热点问题。特别是修饰后的α位羟基酰胺是一种生物活性突出的药物结构片段，因此从酰胺直接合成α位羟基酰胺化合物的方法具有重要的学术意义和潜在的应用价值。到目前为止，国际上对酰胺α位进行氧化修饰的方法底物范围局限于保护的酰胺，对于存在活泼N-H键的未保护酰胺的α位氧化修饰存在极大的挑战性。本室焦宁研究团队长期致力于绿色高效的氧合、氮合新反应和应用的研究，在其之前的报道中，已经实现了酮的α位氧化修饰，并完成了药物布洛芬、酮洛芬和萘普生的羟基化修饰（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 548）。在此基础上，他们最近又取得了新的突破，实现了二级、三级酰胺α位的选择性、高效率的氧化反应，该研究工作最近发表在德国应用化学杂志 (Angew. Chem. Int. Ed. 2017, DOI: 10.1002/anie.201706963，IF: 11.995)。

相比于其他羰基化合物，酰胺的α位官能团化难度高，氧化修饰相关报道并不多见，尤其是二级酰胺在有更活泼的N-H键的存在情况下，选择性α位氧化修饰的难度更高。因此此前可见报道均限制于三级酰胺的α位修饰。焦宁研究团队利用iPr3SiOTf作为活化试剂，首次实现了二级酰胺的α位氧化修饰反应，三级酰胺也能在此条件下兼容。利用该方法，他们顺利实现了非成瘾失眠症治疗药物雷美替胺、内源性的脂肪酸酰胺十六酰胺乙醇及石胆酸的衍生物的直接氧化修饰。 因此，该方法不仅为α羟基酰胺的合成提供了直接、高效途径，酰胺类药物直接修饰生成新的化合物并进行药物筛选和探索提供了简便方法，同时，该方法可以用作药物分子的后期修饰，为药物的筛选和发现提供更多的可能性。

天然药物及仿生药物国家重点实验室 宋书香 编辑