张宏权教授研究团队非组蛋白新修饰研究成果在Cell Research发表

2017年4月21日，张宏权教授研究团队在国际著名学术期刊Cell Research在线发表题为“Global profiling of crotonylation on non-histone proteins”的论文。论文通讯作者为张宏权教授，其博士研究生许炜智、万军虎为共同第一作者。该研究得到杭州景杰蛋白质翻译后修饰有限责任公司科学家的协助。

该研究首次发现了能够催化非组蛋白巴豆酰化和去巴豆酰化这两个相反过程的酶：乙酰转移酶CBP、PCAF、hMOF也能够催化非组蛋白的巴豆酰化，而去乙酰化酶HDAC1和HDAC3也能够发挥去巴豆酰化的作用。这一重要发现为非组蛋白巴豆酰化修饰的深入研究奠定了坚实的基础，同时开拓了新的研究领域：蛋白质的巴豆酰化修饰可能比乙酰化修饰在肿瘤发生发展进程中发挥更为重要的作用，值得深入探索。

新发现的非组蛋白巴豆酰转移酶和去巴豆酰化酶

巴豆酰化（Crotonylation）是新近发现的一种存在于组蛋白赖氨酸上的酰基化修饰，组蛋白的巴豆酰化修饰相较于组蛋白的乙酰化具有更强的转录激活功能。目前仅有乙酰转移酶P300能够催化组蛋白的巴豆酰化的报道，而且也只知道去乙酰化酶SIRT3能介导组蛋白的去巴豆酰化。

张宏权教授研究团队一直关注肿瘤转移重要调节蛋白的翻译后修饰及其相关功能和机制，并于2015年和2016年在国际权威杂志Nucleic Acids Research上分别发表了作为非组蛋白（Non-histone proteins）的甲基转移酶EZH2以及转录因子HOXB9存在乙酰化修饰的研究论文，揭示出二者的乙酰化在肿瘤发生发展及鉴别诊断中起重要作用。为了探究非组蛋白是否也存在巴豆酰化修饰，研究团队选择了人肺腺癌细胞系H1299通过蛋白质组学分析方法，在全蛋白质组范围内发现1024个存在巴豆酰化修饰的蛋白质以及2696个被巴豆酰化修饰的位点，并随机挑选12个蛋白分子进行细胞内源性巴豆酰化修饰的验证。以蛋白NPM1和DDX5作为底物，发现了乙酰转移酶CBP、PCAF、hMOF能够催化非组蛋白的巴豆酰化，而去乙酰化酶HDAC1和HDAC3具有去巴豆酰化的功能。这些结果表明乙酰化和巴豆酰化对于细胞核内的非组蛋白可共用同一套酰基转移酶及去酰基酶。同时，研究团队还提出了巴豆酰化和乙酰化可同时发生在一个底物上的假设：一个底物的两种酰基化程度取决于细胞内巴豆酰辅酶A（CrCoA）以及乙酰辅酶A（AcCoA）相对浓度；同时，酰基化的程度也决定了去乙酰化以及去巴豆酰化的发生与否。因此，共用同一套修饰酶能让这一系列酶反应过程更快速地进行，在一定程度上简化和加快了底物的修饰过程，以适应细胞内复杂的生物学功能需要。

该工作得到了国家自然科学基金重点和面上项目、国家科技部“973计划”项目及北京市自然科学基金重大项目的资助。

论文链接：http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr201760a.html