周德敏教授/张礼和院士研究团队在蛋白质药物小分子定点修饰方向取得重要进展

我室周德敏教授/张礼和院士研究团队在蛋白质药物定点修饰方向接连取得重要进展，开发出了世界上第一个定点修饰的抗体同位素偶联药物，并成功实现人生长激素的定点偶联。这两项成果分别发表在Bioconjugate Chemistry和Journal of Controlled Release上。

蛋白质药物在市场中的比重逐年增加，引入其他分子进行修饰，可以改善蛋白质药物原有性质，从而提高其成药性。传统的修饰方法利用蛋白质表面赖氨酸的端位氨基和半胱氨酸的巯基发生化学反应进行修饰，然而这种方法是非定点以及非定量的，导致了蛋白药物的异质性，不利于质量监控，且会影响到蛋白自身功能。周德敏/张礼和研究团队利用基因密码子扩展技术实现了蛋白质药物的定点定量修饰，完成了对原有抗体同位素偶联药物和PEG化人生长激素的优化。

图为定点修饰的抗体同位素偶联药物示意图

为了增强抗体药物的药效，有研究尝试将剧毒小分子或者同位素偶联到抗体表面从而提高其杀伤作用。周德敏/张礼和研究团队通过基因密码子扩展技术在不影响抗体靶向性和半衰期的前提下对抗体表面进行了定点修饰，通过无铜点击化学实现了螯合物小分子的定点偶联。周德敏/张礼和研究团队和北京大学肿瘤医院合作，对修饰的抗体进行了放射同位素标记，从而得到了具有更好结合能力以及药代动力学性质的同位素偶联小分子药物。该项研究成果发表在Bioconjugate Chemistry（DOI：10.1021/acs.bioconjchem. 6b00412）上。

图为多位置定点PEG化修饰的人生长激素药物示意图

为了解决传统人生长激素药物免疫原性强，肾清除快，在血液中容易被降解的问题，周德敏/张礼和研究团队利用终止密码子扩展技术实现了生长激素定点PEG化修饰，在生长激素Y35，G131和K145上进行多点PEG化，在保留活性的前提下，显著改善生长激素药物的免疫原性以及药代动力学性质，并在垂体切除的大鼠模型中进行了验证。此项研究成果发表在Journal of Controlled Release（DOI：10.1016/j.jconrel.2017.01.029）上。

综上，这两项实现了基因密码子扩展技术的蛋白药物应用，并成功获得了两个优秀的药物候选物用于深入开发。此工作得到国家自然基金和国家重点研发项目的资助。

(吴一鸣　供稿)